Helmholtz Gemeinschaft

Search
Browse
Statistics
Feeds

Genetische Analyse von Conductin durch zielgerichtete Mutagenese in der Maus

Item Type:Thesis
Title:Genetische Analyse von Conductin durch zielgerichtete Mutagenese in der Maus
Creators Name:Jerchow, B.
Abstract:Die Signaluebertragung durch Wnt/beta-Catenin stellt einen der wichtigsten Signalwege waehrend der Embryogenese sowie im adulten Organismus dar. Die homologen Geruestproteine Conductin und Axin stehen im Mittelpunkt eines zentralen Multiproteinkomplexes, der im Zytoplasma fuer die Regulation des Wnt/beta-Catenin-Signalwegs verantwortlich ist. In der vorliegenden Arbeit habe ich eine kombinierte genetische Analyse von Conductin und Axin in der Maus durchgefuehrt. Dazu habe ich mit Hilfe der Technik der homologen Rekombination das Conductin-Gen deletiert und ein Reportergen unter die Kontrolle des endogenen Conductin-Promotors gebracht. Im Weiteren habe ich festgestellt, dass der gemeinsame Verlust von Conductin und einem Axin-Allel (Con-/-;Ax+/-) zu Holoprosenzephalie (HPE) fuehrt, die durch schwere kraniofazialen und Vorderhirndefekten in der Maus charakterisiert ist. Dabei zeigte die detaillierte Analyse eine genetische Interaktion des Wnt-Signalwegs mit dem Shh-Signalweg. Stoerungen im Shh-Signalweg sind auch beim Menschen fuer die Ausbildung von HPE verantwortlich gemacht worden. Daneben fuehrt die gleichzeitige Abwesenheit von Conductin und Axin (Con-/-;Ax-/-) zum Verlust der anterior-posterioren Achse in einem fruehen Entwicklungsstadium und zum Absterben der Embryonen nach dem Tag 6,5 der Entwicklung. Die vorliegende Arbeit zeigt, wie Unterschiede in der biologischen Bedeutung zweier funktionell redundanter Faktoren mit genetischen Methoden in der Maus aufgeklaert werden koennen. [The Wnt/beta-Catenin pathway represents one of the most important signaling cascades during development as well as in the adult organism. The homologous scaffolding proteins Conductin and Axin are the backbone of a central multi protein complex that is responsible for the tight regulation of the Wnt/beta-Catenin pathway in the cytoplasm. In the present study I have performed a combined genetic analysis of Conductin and Axin in the mouse. To this end I have deleted the Conductin gene by homologous recombination in embryonic stem cells and inserted a reporter gene under the control of the endogenous Conductin promoter. I could show that the simultaneous loss of Conductin and one Axin allele (Con-/-;Ax+/-) causes Holoprosencephaly (HPE), which is characterized by severe craniofacial and forebrain defects in the mouse. The detailed analysis of the mutant mice reveals a genetic interaction of Wnt and Shh signaling and defective Shh signaling has previously been implicated in the formation of HPE in human patients. Moreover, complete absence of both Conductin and Axin (Con-/-;Ax-/-) leads to loss of the anterior-posterior axis early in development and death of the embryos after E6.5. The present study exemplifies how differences in the biological function of two mechanistically redundant factors can be studied by genetic means in the mouse.]
Keywords:Tiermodell, Animal Model, Wnt-Signalweg, Wnt-Signaling, Shh-Signalweg, Holoprosenzephalie, Holoprosencephaly
Publisher:Humboldt-Universitaet zu Berlin (Germany)
Number of Pages:108
Date:6 May 2003
Official Publication:http://edoc.hu-berlin.de/docviews/abstract.php?lang=ger&id=10644

Repository Staff Only: item control page

Open Access
MDC Library